2 : Neurotransmetteurs – ACh, glutamate, GABA et glycine (2023)

Fin du signal

Contrairement à la plupart des autres neurotransmetteurs à petites molécules, les actions postsynaptiques de l'ACh ne sont pas terminées par la recapture mais par l'hydrolyse par l'acétylcholinestérase (AChE). Cette enzyme est concentrée dans la fente synaptique, assurant une diminution rapide de la concentration d'ACh après sa libération depuis la terminaison présynaptique. L'hydrolyse donne de l'acétate et de la choline (figure 2.1), qui sont recyclés en étant transportés vers les terminaisons nerveuses, où ils sont utilisés pour resynthétiser l'ACh. Les organophosphates sont une classe de médicaments connus pour interagir avec la transmission du signal de l'ACh par l'inhibition de l'AChE, permettant à l'ACh de s'accumuler au niveau des synapses cholinergiques. Cette accumulation d'ACh dépolarise la cellule musculaire postsynaptique et la rend réfractaire à la libération ultérieure d'ACh, provoquant une paralysie neuromusculaire.

Récepteurs de l'acétylcholine

La plupart des actions postsynaptiques de l’ACh sont médiées par le récepteur nicotinique de l’ACh (nAChR). Les nAChR sont des canaux cationiques non sélectifs qui génèrent des réponses postsynaptiques excitatrices. Les récepteurs nicotiniques sont de grands complexes protéiques constitués de cinq sous-unités. À la jonction neuromusculaire, le nAChR contient deux sous-unités α, chacune possédant un site de liaison qui se lie à une seule molécule d'ACh. Les deux sites de liaison à l’ACh doivent être occupés pour que le récepteur soit activé. En résumé, le nAChR est un canal ionique dépendant du ligand.

Une deuxième classe de récepteurs ACh est appelée récepteurs muscariniques ACh (mAChR). Les mAChR sont métabotropes et médient la plupart des effets de l'ACh dans le cerveau. Comme d’autres récepteurs métabotropiques, les mAChR possèdent sept domaines hélicoïdaux couvrant la membrane. La liaison de l'ACh au récepteur provoque un changement de conformation qui permet aux protéines G de se lier au domaine cytoplasmique du mAChR (figure 2.2).

Fin du signal

Le glutamate synthétisé dans le cytoplasme présynaptique est conditionné dans des vésicules synaptiques par des transporteurs vésiculaires de glutamate (VGLUT). Une fois libéré, le glutamate est éliminé de la fente synaptique par les transporteurs d'acides aminés excitateurs (EAAT). Les EAAT sont une famille de cinq cotransporteurs de glutamate dépendants différents\(\ce{Na^{+}}\). Certains EAAT sont présents dans les cellules gliales et d'autres dans les terminaisons présynaptiques. Le glutamate transporté dans les cellules gliales via les EAAT est converti en glutamine par l'enzyme glutamine synthétase. La glutamine est ensuite transportée hors des cellules gliales par un autre transporteur, le transporteur système N 1 (SN1), et transportée vers les terminaisons nerveuses via SAT2. Cette séquence globale d’événements est appelée cycle glutamate-glutamine. Ce cycle permet aux cellules gliales et aux terminaisons présynaptiques de coopérer à la fois pour maintenir un apport adéquat de glutamate pour la transmission synaptique et pour mettre fin rapidement à l'action post-synaptique du glutamate (figure 2.4).

Récepteurs du glutamate

Il existe plusieurs types de récepteurs ionotropes du glutamate : les récepteurs AMPA, les récepteurs NMDA et les récepteurs kaïnate.,nommé d'après les agonistes qui les activent : AMPA (α-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazole-propionate), NMDA (N-méthyl-d-aspartate) et acide kaïnique. Tous ces récepteurs sont des canaux cationiques glutamate-dépendants qui permettent le passage du Na⁺et K⁺. Par conséquent, l’activation des récepteurs AMPA, Kainate et NMDA produit toujours des réponses post-synaptiques excitatrices. La plupart des synapses excitatrices centrales possèdent à la fois des récepteurs AMPA et NMDA. Les médicaments antagonistes qui bloquent sélectivement les récepteurs AMPA ou NMDA sont souvent utilisés pour identifier les réponses synaptiques médiées par chaque type de récepteur. Les rôles physiologiques des récepteurs kaïnates sont moins bien définis ; dans certains cas, ces récepteurs se trouvent sur les terminaisons présynaptiques et servent de mécanisme de rétroaction pour réguler la libération de glutamate.

En plus de ces récepteurs ionotropiques du glutamate, il existe trois classes de récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR). Ces récepteurs diffèrent par leur couplage aux voies de transduction du signal intracellulaire et par leur sensibilité aux agents pharmacologiques. L'activation de plusieurs de ces récepteurs conduit à l'inhibition du Ca postsynaptique²⁺et Na⁺canaux. Contrairement aux récepteurs ionotropes excitateurs du glutamate, les mGluR provoquent des réponses postsynaptiques plus lentes qui peuvent soit exciter, soit inhiber les cellules postsynaptiques. En conséquence, les rôles physiologiques des mGluR sont très variés.

Fin du signal

Une fois le GABA synthétisé, il est transporté dans les vésicules synaptiques via un transporteur d’acides aminés inhibiteur vésiculaire (VIAAT). Le mécanisme d'élimination du GABA est similaire à celui du glutamate. Les neurones et les cellules gliales contiennent des cotransporteurs dépendants de haute affinité \(\ce{Na^{+}}\) pour le GABA, et ces cotransporteurs sont appelés GAT. La plupart des GABA sont finalement converti en succinate, qui est métabolisé davantage dans le cycle de l'acide tricarboxylique qui intervient dans la synthèse cellulaire de l'ATP.

Deux enzymes mitochondriales sont nécessaires à cette dégradation : la GABA transaminase et la succinique semialdéhyde déshydrogénase.

Récepteurs GABA

Les synapses GABAergiques utilisent deux types de récepteurs postsynaptiques, appelés GABA_UNet GABA_B. GABA_UNsont des récepteurs ionotropes, tandis que le GABA_Bsont des récepteurs métabotropiques. Le GABA ionotrope_UNLes récepteurs sont des canaux anioniques dépendants du GABA, \(\ce{Cl^{-}}\) étant le principal ion perméant dans des conditions physiologiques. Ainsi, l’activation de ces récepteurs GABA provoque un afflux de \(\ce{Cl^{-}}\) chargés négativement qui inhibe les cellules postsynaptiques. Le même site lie le zolpidem hypnotique (Ambien), largement utilisé pour induire le sommeil. Les barbituriques tels que le phénobarbital et le pentobarbital sont d'autres hypnotiques qui se lient également aux domaines extracellulaires des sous-unités \(α\) et \(β\) de certains récepteurs GABA et potentialisent la transmission GABAergique ; ces médicaments sont utilisés en thérapeutique pour l'anesthésie et pour contrôler l'épilepsie. La kétamine, un anesthésique injectable, se lie également au domaine extracellulaire des récepteurs GABA.

Les domaines transmembranaires du GABA_UNles récepteurs servent également de cibles à de nombreux ligands, tels que les anesthésiques inhalés et les stéroïdes. Un autre médicament qui se lie au domaine transmembranaire du GABA_UNles récepteurs sont l’éthanol ; au moins certains aspects du comportement ivre sont causés par des altérations des récepteurs ionotropes GABA induites par l'éthanol.

Le GABA métabotropique_Bles récepteurs sont également largement distribués dans le cerveau. Comme les récepteurs ionotropes GABA, le GABA_Bles récepteurs sont inhibiteurs. Plutôt que de s'appuyer sur des canaux \(\ce{Cl^{-}}\)-sélectifs, GABA_B-l'inhibition médiée est souvent due à l'activation des canaux \(\ce{K^{+}}\) et à l'efflux ultérieur de K⁺.

Fin du signal

Une fois libérée de la cellule présynaptique, la glycine est rapidement éliminée de la fente synaptique par les transporteurs de glycine situés dans la membrane plasmique (figure 2.5).

Récepteurs de glycine

Les récepteurs de la glycine sont des pentamères constitués d'une combinaison de quatre types de sous-unités α, ainsi que d'une sous-unité accessoire \(β\). Ces récepteurs sont puissamment bloqués par la strychnine, ce qui peut expliquer les propriétés toxiques de cet alcaloïde végétal. Les récepteurs de la glycine sont des canaux \(\ce{Cl^{-}}\) dépendants du ligand dont la structure générale reflète étroitement celle du GABA._UNrécepteurs.

Dopamine

La première étape de la synthèse des catécholamines est catalysée par la tyrosine hydroxylase dans une réaction nécessitant l'oxygène comme cosubstrat et la tétrahydrobioptérine comme cofacteur pour synthétiser la dihydroxyphénylalanine (DOPA) (figure 2.6).

La dopamine est produite par l'action de la DOPA décarboxylase sur la DOPA. Suite à sa synthèse dans le cytoplasme des terminaisons présynaptiques, la dopamine est chargée dans les vésicules synaptiques via un transporteur vésiculaire de monoamine (VMAT). L'action de la dopamine dans la fente synaptique se termine par la recapture de la dopamine dans les terminaisons nerveuses ou les cellules gliales environnantes par un cotransporteur de dopamine dépendant de \(\ce{Na^{+}}\), appelé DAT.

Fin du signal

Les deux principales enzymes impliquées dans le catabolisme de la dopamine sont la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol O-méthyltransférase (COMT). Les neurones et les cellules gliales contiennent de la MAO mitochondriale et du COMT cytoplasmique.

Récepteurs dopaminergiques

Une fois libérée, la dopamine agit exclusivement en activant les récepteurs couplés aux protéines G. La plupart des sous-types de récepteurs de la dopamine agissent en activant ou en inhibant l'adénylyl cyclase. L'activation de ces récepteurs contribue généralement à des comportements complexes.

La noradrénaline (également appelée noradrénaline) est utilisée comme neurotransmetteur et influence le sommeil et l'éveil, l'éveil, l'attention et le comportement alimentaire. Les neurones noradrénergiques les plus importants sont peut-être les cellules ganglionnaires sympathiques, qui utilisent la noradrénaline comme principal transmetteur périphérique dans cette division du système moteur viscéral.

La synthèse de la noradrénaline nécessite la dopamine β-hydroxylase, qui catalyse la production de noradrénaline à partir de la dopamine (figure 2.6). La noradrénaline est ensuite chargée dans les vésicules synaptiques via le même VMAT impliqué dans le transport vésiculaire de la dopamine.

Fin du signal

La noradrénaline est éliminée de la fente synaptique par le transporteur de noradrénaline (NET), un cotransporteur dépendant de \(\ce{Na^{+}}\) qui est également capable d'absorber la dopamine. NET est une cible moléculaire de l'amphétamine, qui agit comme un stimulant en produisant une augmentation nette de la libération de noradrénaline et de dopamine. Comme la dopamine, la noradrénaline est dégradée par la MAO et la COMT.

L'épinéphrine (également appelée adrénaline) se trouve dans le cerveau à des niveaux inférieurs à ceux des autres catécholamines et est également présente dans moins de neurones cérébraux que les autres catécholamines. Les neurones sécrétant de l'épinéphrine régulent la respiration et la fonction cardiaque. L'enzyme qui synthétise l'épinéphrine, la phényléthanolamine-N-méthyltransférase (figure 2.6), est présente uniquement dans les neurones sécrétant de l'épinéphrine. Autrement, le métabolisme de l’épinéphrine est très similaire à celui de la noradrénaline. L'épinéphrine est chargée dans les vésicules via le VMAT. Aucun transporteur membranaire plasmique spécifique de l'épinéphrine n'a été identifié, bien que la TNE soit capable de transporter l'épinéphrine. Comme déjà indiqué, l’épinéphrine agit à la fois sur les récepteurs \(α\)- et \(β\)-adrénergiques.

Signalisation épinéphrine et noradrénaline

La noradrénaline et l'épinéphrine agissent toutes deux sur les récepteurs \(α\)- et \(β\)-adrénergiques. Les deux types de récepteurs sont couplés à la protéine G ; en fait, le récepteur \(β\)-adrénergique a été le premier récepteur de neurotransmetteur métabotropique identifié. La liaison de la noradrénaline ou de l'épinéphrine provoque de légers changements dans la structure de ce récepteur, ce qui permet à la protéine G de se lier. Ceci, à son tour, entraîne des changements plus importants dans la forme de la sous-unité α de la protéine G, première étape d’une série de réactions qui permettent à la protéine G de réguler les cascades de signalisation intracellulaire.

Deux sous-classes de récepteurs \(α\)-adrénergiques ont été identifiées. L'activation des récepteurs \(α1-adernergiques\) entraîne généralement une dépolarisation lente liée à l'inhibition des canaux \(\ce{K^{+}}\), tandis que l'activation des récepteurs \(α2\) produit une hyperpolarisation lente due à l'activation d'un autre type de canal \(\ce{K^{+}}\). Il existe trois sous-types de récepteurs \(β\)-adrénergiques, dont deux sont exprimés dans de nombreux types de neurones.

Histamine

L'histamine se trouve dans les neurones de l'hypothalamus qui envoient des projections clairsemées mais répandues dans presque toutes les régions du cerveau et de la moelle épinière. Les projections centrales de l'histamine assurent l'éveil et l'attention, à l'instar des projections centrales de l'ACh et de la noradrénaline. L'histamine contrôle également la réactivité du système vestibulaire. Les réactions allergiques ou les lésions tissulaires provoquent la libération d'histamine par les mastocytes dans la circulation sanguine. La proximité des mastocytes avec les vaisseaux sanguins, ainsi que les actions puissantes de l'histamine sur les vaisseaux sanguins, soulèvent la possibilité que l'histamine puisse influencer le flux sanguin cérébral.

L'histamine est produite à partir de l'acide aminé histidine par une histidine décarboxylase (figure 2.7) et est transportée dans les vésicules via le même VMAT que les catécholamines. Aucun transporteur d'histamine membranaire plasmique n'a encore été identifié.

Fin du signal

L'histamine est dégradée par les actions combinées de l'histamine méthyltransférase et de la MAO.

Récepteurs d'histamine

Les quatre types connus de récepteurs de l’histamine sont tous des récepteurs métabotropiques. Sur les quatre, seuls deux des récepteurs (H₁et H₂) sont bien caractérisés. En raison du rôle des récepteurs de l'histamine dans la médiation des réponses allergiques, de nombreux antagonistes des récepteurs de l'histamine ont été développés comme agents antihistaminiques. Les antihistaminiques qui traversent la barrière hémato-encéphalique, comme la diphenhydramine (Benadryl), agissent comme des sédatifs en interférant avec le rôle de l'histamine dans l'éveil du SNC. Antagonistes du H₁Les récepteurs sont également utilisés pour prévenir le mal des transports, peut-être en raison du rôle de l'histamine dans le contrôle de la fonction vestibulaire (figure 2.8).

Les récepteurs \(\ce{H2}\) contrôlent la sécrétion d'acide gastrique dans le système digestif, permettant à H₂des antagonistes des récepteurs destinés à être utilisés dans le traitement de divers troubles gastro-intestinaux supérieurs (par exemple, les ulcères gastroduodénaux).

Sérotonine

On pensait initialement que la sérotonine, ou 5-hydroxytryptamine (5-HT), augmentait le tonus vasculaire en raison de sa présence dans le sérum sanguin (d'où le nom de sérotonine). Le 5-HT est synthétisé à partir de l’acide aminé tryptophane, qui constitue un apport alimentaire essentiel. Le tryptophane est absorbé dans les neurones par un transporteur membranaire plasmique et hydroxylé dans une réaction catalysée par l'enzyme tryptophane-5-hydroxylase (figure 2.9), l'étape limitante de la synthèse de la 5-HT. Le chargement de 5-HT dans les vésicules synaptiques est effectué par le VMAT qui est également responsable du chargement d'autres monoamines dans les vésicules synaptiques. Les effets synaptiques de la sérotonine prennent fin par le transport vers les terminaisons nerveuses via un transporteur spécifique de sérotonine (SERT) présent dans la membrane plasmique présynaptique et codé par le gène 5HTT. De nombreux antidépresseurs sont des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) qui inhibent le transport de la 5-HT par le SERT. L’exemple le plus connu d’ISRS est peut-être l’antidépresseur Prozac.

Fin du signal

La principale voie catabolique de la 5-HT est médiée par la MAO.

Récepteurs de sérotonine

La plupart des récepteurs 5-HT sont métabotropiques, avec une structure monomère typique des récepteurs couplés aux protéines G. Les récepteurs métabotropiques 5-HT ont été impliqués dans un large éventail de comportements, notamment les rythmes circadiens, les comportements moteurs, les états émotionnels et l'excitation mentale. Des déficiences dans la fonction de ces récepteurs ont été impliquées dans de nombreux troubles psychiatriques, tels que la dépression, les troubles anxieux et la schizophrénie, et les médicaments agissant sur les récepteurs de la sérotonine sont des traitements efficaces pour plusieurs de ces affections.